Southwood TR, Foster HE, Davidson JE, Hyrich KL, Cotter CB, Wedderburn LR, Hull RG, Helen E. Venning HE, Rahman JK and Cummins CL on behalf of the British Society for Adolescent and Paediatric Rheumatology Biologics and New Drugs Register. 
Duration of etanercept treatment and reasons for discontinuation in a cohort of juvenile idiopathic arthritis patients.

Rheumatology 2011; 50:189-95.

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Resumen estructurado

Objetivo. Comunicar la duración del tratamiento con etanercept (ETN) y los motivos para su suspensión durante los primeros 5 años de funcionamiento del Registro de Biológicos y Nuevos Fármacos de la Sociedad Británica de Reumatología Pediátrica y del Adolescente.

Diseño. El registro se inició a nivel nacional en 2004. Los resultados se compararían con una segunda cohorte de pacientes no expuestos a fármacos biológicos, aunque la publicación se centra en los datos de la cohorte de ETN.
Una vez obtenido el consentimiento informado los pacientes podían ser incluidos en cualquiera de los registros prospectiva o retrospectivamente. En cualquier caso, la información sería recogida desde el mismo momento en que se comenzara tratamiento con ETN.
La información basal estaba dividida en 5 dominios (demografía, clasificación ILAR, actividad de la enfermedad incluyendo índice ACR, comorbilidad y medicaciones utilizadas). La información al seguimiento recogía estos mismos 5 dominios a intervalos predeterminados (3 meses, 6 meses, 1 año y anualmente a partir de entonces). Los efectos adversos se recogieron como parte de la monitorización aunque se podían comunicar en cualquier momento del seguimiento.
La suspensión del tratamiento fue definida como la interrupción de ETN por control de la enfermedad, por intolerancia aparente (bien por falta de adhesión al tratamiento o por efectos adversos), o por ineficacia de acuerdo al criterio del médico responsable. Aquellos pacientes en los que se suspendió ETN temporalmente por actividades programadas (cirugía, etc.) no se incluyeron en este grupo.

Lugar de realización del estudio. Estudio multicéntrico en el que participaron 30 centros de Reino Unido.

Población de estudio. Pacientes que cumplían los criterios ILAR y que, de acuerdo a la utilización de ETN en Reino Unido, no toleraban el tratamiento con metotrexato (MTX), eran refractarios al mismo o ambas cosas.

Medición del resultado. Epidemiología descriptiva y curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Para valorar las posibles asociaciones entre las variables recogidas y los resultados obtenidos se utilizó un modelo de regresión de Cox.

Resultados principales. Durante los primeros 4 años se incluyeron 483 pacientes en el registro, de los cuales 275 (57%) también seguía tratamiento con MTX. Se disponía de suficiente información en el 91% (mediana de seguimiento 24 meses), lo que suponía 941 paciente-años de seguimiento.

• Demografía: La mediana de edad para iniciar ETN era 12 años (rango 2-21 años), un 67% eran mujeres, un 57% presentaron una respuesta inadecuada a MTX, un 18% fueron intolerantes al mismo y un 24% presentaban ambos motivos. En lo que respecta a las formas clínicas de AIJ un 33% presentaban una forma poliarticular FR negativo, un 16% una AIJ sistémica, un 16% una oligoartritis extendida, un 9% una poliartritis FR positivo, un 8% una artritis relacionada con entesitis, un 7% formas indiferenciadas, un 6% una artritis psoriásica y un 2% una oligoartritis persistente.
• Interrupción del tratamiento: Un total de 100 pacientes (20,7%) interrumpieron el tratamiento, 9 por control de la enfermedad (duración de la mejoría 3-56 meses) y 88 por fracaso terapéutico (53 [11%] por ineficacia, 14 [2,9%] por falta de adhesión al mismo, 21 [4,3%] por efectos secundarios). En 2 pacientes se desconocía el motivo para la suspensión del tratamiento y en el tercero el diagnóstico fue cambiado a “Artritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal”.
  De los 9 pacientes que suspendieron ETN por mejoría 4 lo reiniciaron por aumento de la actividad de la enfermedad tras una mediana de 15,25 meses (rango 5-34 meses). 4 de estos 9 pacientes presentaban la forma sistémica, siendo preciso reiniciar ETN sólo en uno de ellos.
• De aquellos que suspendieron ETN por falta de eficacia 15 seguían tratamiento sólo con ETN (45% de un total de 33 fracasos terapéuticos) mientras que 38 seguían tratamiento con ETN y MTX (69% de un total de 55 fracasos terapéuticos; p=0,049).
• Efectos adversos. 21 de los que motivaron la suspensión del tratamiento se clasificaban en 3 grupos: infecciones, eventos no infecciosos del SNC y otros. 5 pacientes presentaron infecciones, incluyendo meningoencefalitis por VEB, ITU recurrentes o pielonefritis. Los eventos del SNC incluyeron cefalea (2), variaciones en el ánimo (2), ataques de pánico/ansiedad (1), alucinaciones (1), neuritis óptica (1), visión borrosa (1) y reactivación de uveítis (1). Finalmente, en el grupo “otros” se incluyeron pacientes con leucopenia (1), eccema (1), síndrome de activación macrofágica (1), diarrea (1), embarazo (1) o vacunación con triple vírica (1).
  2 pacientes de la cohorte fallecieron después de suspender ETN, uno de manera previa a un trasplante de médula ósea y otro después de ser trasplantado.
• Tratamientos alternativos. 48/53 (90,5%) pacientes en quienes ETN no fue efectivo iniciaron tratamiento con otro biológico, principalmente infliximab (26/48, 54%). En 5 pacientes (2 con ETN, 3 con ETN+MTX) este cambio se produjo por la presencia de uveítis anterior crónica.
• Curvas de supervivencia. Al final del primer año de tratamiento el 91% de los pacientes continuaban tomando ETN; al final del 2º era el 84% mientras que al final del 5º era el 69% del total.
  Los análisis de Kaplan-Meier no encontraron asociación entre la interrupción del tratamiento a los 5 años y el inicio de la enfermedad antes de los 5 años de edad, una duración de la enfermedad superior a los 5 años, el sexo, el inicio de ETN antes de los 10 años de edad, o la utilización simultánea de MTX o ciclosporina A.
  Los modelos de regresión de Cox tampoco encontraron asociaciones aparte de la interrupción del tratamiento por fracaso terapéutico en pacientes con AIJ sistémica, uveítis anterior crónica e ineficacia de MTX antes de iniciar ETN.

Conclusiones. La mayoría de los pacientes (69%) continúan recibiendo ETN después de 5 años de tratamiento, siendo el principal motivo de interrupción del tratamiento la falta de eficacia (sobre todo en pacientes con la forma sistémica y en aquellos con uveítis anterior crónica). Sólo un 4% (21/483) suspendieron el tratamiento por efectos adversos.